感謝日本人挽救了我的生活)
我在四十多年的人生中，大部分時候算是比較健康，只在偶爾生病的時候比較痛苦。要說最痛苦的時候，我想應該是小時候得流感住院的時候。高燒、虛弱、全身劇痛，浸透了你的整個世界；流逝的每一秒，都像巨人的大腳，一下一下重重踐踏在你的意識上。
好在流感是自限性疾病，熬過病情達到巔峰的幾天，慢慢也就好了。現在回想起來，我最為後怕的反倒不是流感可能引發心肌炎之類併發症，而是當時我和家人還啥也不懂，稀里糊塗就接受了醫生開的「清開靈」中藥注射液。我沒有因為藥物過敏而死，真是謝天謝地了。
直到去年（2024年）6月胃病突然發作，我才切身體會到，身上有一種揮之不去、常伴左右的病痛是什麼感覺。胃鏡檢查之後，醫生做出了非萎縮性胃炎伴胃糜爛的診斷，這在胃病裡面，算是比較輕的類型。但就是這樣輕微的胃病，也讓人情緒低落、無心工作，就好像你胃裡有一堆國師在拚命折騰，胡錫進在叼盤，司馬南在吹牛，金燦榮在講「雙贏」，張維為在笑著說「這就是中國」，而你卻完全無法制止他們，只能感受到身體里好多細胞在隨著他們製造的噪音顫動。
所以我非常感謝醫生給我開的胃藥「替戈拉生」（tegoprazan）。它就像一位身強力壯的安保人員，進入我的胃中，給這幾位國師每人幾個大耳刮子，然後拽著腿把他們用力扔了出去——嘩，整個世界清靜了。因為我缺乏養胃的經驗，此後胃病又複發了兩次，主要也是靠替戈拉生的救助，才脫離苦海。
替戈拉生片（日本葯企RaQualia研發，山東羅欣葯業引進中國）
飲水思源，我非常希望告訴大家，現代醫學是怎樣通過一次次進步，找到替戈拉生這種葯的。
眾所周知，胃會分泌強酸性的胃液，造成這種強酸性的是鹽酸。正常情況下，胃的本體會受到胃黏膜保護，不讓胃液腐蝕和消化自身，但如果黏膜出現損害，就會導致胃的本體受到胃液侵蝕，從而引發胃炎。
然而，「胃液含有鹽酸」這個今天的基本生理學常識，在科學上確立下來，只有兩百多年歷史。
事實上，直到17世紀末，瑞士醫生讓·維里代（Jean Viridet）才通過解剖動物，觀察到動物的胃液是酸性。此前不久，英國化學家波義耳（R. Boyle）指出，一些植物（如堇菜）的花色素具有特別的性質，遇酸為紅色，遇鹼會變成藍色，因此，把這些花朵榨汁，浸在紙上，做成試紙，就可以用來檢驗酸鹼性。維里代正是利用天芥菜花色素試紙，發現了動物胃液的酸性，這算是技術進步推動科學發展的一個例子。
威廉·蒲勞脫畫像
1752年，法國動物學家雷奧米爾（R.-A. Réaumur,1683–1757）則通過巧妙的方法，從活著的鳥類胃中提取出胃液，然後用酸鹼試紙測試，也發現是酸性。不過在這時，仍有一些學者理論先行，懷疑雷奧米爾等人的研究結果。這樣到1823年，英國化學家威廉·蒲勞脫（William Prout,1785–1850）在前人工作的基礎上，最終以無可爭辯的定量證據表明，包括人在內，脊椎動物的胃液都含有胃酸，其成分是鹽酸。
現代醫學的進步，往往建立在生理學的發現之上。1910年，克羅埃西亞醫學家德拉古廷·施瓦茨（Dragutin Schwarz,1868–1917）提出「無酸無潰瘍」，把胃潰瘍等胃病的肇因歸結於胃酸的侵蝕。在此理論指導下，20世紀大部分時期，胃病的治療主要採用抗酸葯。它們是一些簡單的無機弱鹼化合物（如碳酸鈣、氫氧化鋁等），通過簡單的酸鹼中和反應，降低胃液酸度。
但到了20世紀最後25年，胃病用藥出現了大突破。60年代，醫學界發現，一種叫「組胺」的生物活性物質不僅可以引發過敏反應，還可以刺激胃液分泌。組胺要發揮作用，必須與名為「組胺受體」的蛋白質結合。當時醫學上已經有了一類「組胺受體拮抗劑」，可以制止組胺受體被組胺激活，從而有效地治療組胺介導的過敏反應，今天的感冒藥中常見的成分「撲爾敏」（馬來酸氯苯那敏），就是其中之一。
史克公司後來與葛蘭素公司合併，組建為葛蘭素史克（圖為公司標誌）
然而，這些抗過敏的組胺受體拮抗劑，並不能抑制胃酸分泌。美國製藥公司史克（SK&F）的科學家因此猜測，胃壁細胞上的組胺受體（他們稱為H2受體），應該與引發過敏反應的組胺受體（H1受體）不是同一類型，所以後者的拮抗劑對前者不起作用。他們因此從1964年起開始了尋找H2受體拮抗劑的工作。
這時候，尋找新葯的辦法還比較簡單粗暴，就是先框定藥物分子中真正起作用的結構片段，以此為基礎，合成大量結構彼此略有不同的化合物，一個一個去做動物實驗。既然現在要開發的是組胺受體拮抗劑，那就先從組胺本身的分子結構出發。就這樣，通過8年努力，史克公司陸續找到了幾個「踏腳石」化合物，在實驗中表現出較強的抑制胃酸能力。每找到一個，科學家們就把其分子結構作為新的改造基礎。最終，他們在1971年找到了西咪替丁（cimetidine），這是第一個上市（1977年）的H2受體拮抗劑類型的抑酸葯，是此後所有這類以「替丁」結尾的藥物的原型。這項研究的領導者之一，英國（蘇格蘭）藥理學家詹姆斯·布萊克（James Black,1924–2010），後來因為他在藥物研發上做出的傑出貢獻，獲得了1988年的諾貝爾醫學獎。
1988年諾貝爾醫學獎獲得者詹姆斯·布萊克
與史克公司的研發差不多同時，日本葯企武田（Takeda）、法國葯企施維雅（Servier）和瑞典葯企阿斯特拉（Astra）也開展了另一個方向的新型胃藥尋找工作。這幾家公司的研發方法，一開始與史克公司類似。以阿斯特拉為例：當時，臨床上發現一些麻醉劑可以減少胃酸分泌，所以阿斯特拉公司的科研部門赫斯勒（Hässle）公司在1967年決定，以局部麻醉藥利多卡因為基礎，同樣採取「類似化合物合成大法」，通過動物實驗尋找有效的抑酸葯。可惜，在經過幾年研究之後，始終沒有取得什麼大的突破。
幸運的是，施維雅公司在1971年發現了一種該公司編號為CMN131的化合物，也有明顯的抑酸作用。赫斯勒的科學家當機立斷，放棄了最初從利多卡因開始的那條路線，改而從CMN131開始重新研究，果然很快就取得突破，找到了新的「踏腳石」化合物替莫拉唑（timoprazole），逐步向目標逼近。
阿斯特拉公司後來也與英國的捷利康公司合併，組建為阿斯利康（圖為公司標誌）
與史克公司不同的是，阿斯特拉的抑酸葯研發最後得到了分子生物學新發現的有力協助。1975年，美國科學家發現了胃壁細胞中的氫離子-鉀離子ATP酶（一種「質子泵」），確認它在胃酸分泌過程中，執行了分子層面上的最後一步。這個酶就像一台雙向的泵機，以ATP為動力，在機體需要分泌胃酸的時候，源源不斷地把氫離子從細胞內泵到細胞外（即胃液中），同時把鉀離子從細胞外泵到細胞內。於是胃液中的氫離子就越來越多，胃液也就越來越酸。
赫斯勒的科學家在1977年得知這一研究成果之後，便猜測替莫拉唑有可能是胃質子泵的抑製劑。這一猜測很快就被美國的研究團隊證實。這便大大加快了藥物研發進程，因為研究者在知道藥物作用的靶點之後，可以直接用人工培養的細胞做實驗，用不著再做費時費力的動物實驗了。很快，那個裡程碑式的時刻到來了——1978年，奧美拉唑（omeprazole）橫空出世，在經過10年藥效檢驗之後，於1988年上市。以它為原型的一系列「拉唑」類質子泵抑製劑，幾乎徹底革新了胃病的治療方法，成為全世界胃病患者的福音。
本文有關質子泵抑製劑類胃藥研發史的內容，參考了2014年牛津大學出版社的《重磅炸彈藥物》（Blockbuster Drugs）一書
然而，現代醫藥研發的腳步還在進步。1986年，也就是奧美拉唑上市的兩年前，德國漢諾威醫學院的拜爾（W. Beil）等人又發現，由德國葯企先靈葆雅（Schering-Plough）合成的編號為SCH28080的化合物，能夠以另一種機制抑制胃質子泵的活性，意味著它有可能啟發一類抑酸新葯的研發。此後，全世界多家葯企紛紛開啟了相關研究。
這回的研發顯得不太順利，主要原因在於這類化合物往往具有強烈的肝毒性。但另一方面，計算機輔助藥物設計（CADD）等新技術，又加快了新葯研發的步伐。這樣到2005年，韓國葯企柳韓洋行（Yuhan）研發的瑞伐拉生（revaprazan，舊譯「瑞伐拉贊」）率先在韓國上市，成為「鉀離子競爭性酸阻滯劑」這個新門類的原型葯。此後，在胃藥研發上實力雄厚的日本武田，在2015年推出了類同新葯（me-too drug）伏諾拉生（vonoprazan），與「拉唑」類藥物相比，展現出了一系列新的優點。
我所吃的替戈拉生，則是由日本葯企RaQualia首創的另一種類同新葯。RaQualia的前身是美國葯企輝瑞公司在日本設立的「中央研究所」。2008年，該研究所以員工收購（EBO）的方式從輝瑞脫離，成立為RaQualia公司。後來，RaQualia授權韓國葯企HK inno.N繼續開展替戈拉生的研發工作（該葯於2019年在韓國首先上市），HK inno.N又將中國境內的獨家研發權授予山東的羅欣葯業。中國市場上的替戈拉生片，是否可以稱為中國自主研發的創新藥物？我對法律不熟，對此無法做出判斷。但僅就替戈拉生這個分子而言，確鑿的事實是，它最初就是日本人研發的。
日本葯企RaQualia總部所在地——愛知縣名古屋（[email protected], CC BY-SA4.0）
我出生於1982年。那時候，胃病患者能夠在中和胃酸的抗酸葯之外用上「替丁」類胃藥，才只有5年時間。而現在，比葯界傳奇「拉唑」類胃藥在某些方面更好的「拉生」類胃藥都問世了，而且還是由東亞國家的葯企研發的。每次梳理這些現代藥物的歷史，我總會覺得，人類還是在不斷進步的。這也讓我對這世界總還抱著一點信心。
來源：劉夙的科技世界