褪黑素：遠超睡眠輔助的奇妙力量
褪黑素，由松果體分泌的一種神經激素，其作用遠不止我們想像的那麼簡單。把它僅僅當作安眠藥，就像用AK-47當棍子一樣，雖然能解決問題，卻浪費了它真正的潛力。
在正常的晝夜節律中，清晨醒來時褪黑素水平最低，幾乎檢測不到。隨後，白天保持低水平。大約醒來十五小時後，褪黑素突然飆升至10 pg/ml，這個過程被稱為「昏暗光線褪黑素起始」。接下來的幾個小時，褪黑素持續增加，可能高達60或70 pg/ml，讓人越來越睏倦，最終入睡。褪黑素在凌晨3點左右達到峰值，然後下降，直到清晨再次降至無法檢測的水平。
這是否就是讓你感到睏倦的原因？答案是肯定的，也是否定的。睏倦感是晝夜節律和所謂的「S過程」共同作用的結果。「S過程」聽起來有些嚇人，實際上它只是指你醒著的時間越長，就會越困。腺苷這種分子在其中起著部分調節作用。清醒時，身體產生腺苷，讓你感到疲倦；睡眠時，身體清除腺苷，讓你感覺精神煥發。
在健康人群中，這些過程協同工作。晝夜節律告訴你晚上感到睏倦，白天保持清醒。S過程告訴你剛睡醒時(自然是早晨)感到清醒，長時間沒睡時(自然是晚上)感到疲倦。這兩個過程都認為你應該白天清醒，晚上疲倦，所以你確實如此。
當這些過程因某種原因(夜班、時差、藥物、遺傳、玩《文明》到凌晨5點)出現分歧時，系統就會崩潰。一個過程告訴你去睡覺，另一個告訴你醒來。你永遠無法完全清醒地感到精力充沛，也無法完全疲倦地獲得安穩睡眠。你發現自己在床上輾轉反側，或者在天還黑的時候醒來，無法再次入睡。
褪黑素同時作用於這兩個系統。它對S過程具有微弱的「催眠」作用，讓你服用後立即感到睏倦。它還對晝夜節律具有更強的「時間生物學」作用，改變你的身體認為何時睡覺是個好主意的時間。有效利用褪黑素的關鍵在於理解這兩種作用，並在適當的時候使用它們。
1.褪黑素是有效的催眠葯嗎？
是的。
也就是說，在你想要入睡之前服用褪黑素，確實有助於你入睡。這方面的證據相當一致。對於原發性失眠，2005年Brzezinski和2013年Ferracioli-Oda的兩項薈萃分析都發現它是安全有效的。對於時差，通常持懷疑態度的Cochrane協作組織的一項薈萃分析宣布褪黑素「非常有效」。對於各種原發性和繼發性睡眠障礙，Buscemi等人在他們的摘要中說它不起作用，但快速瀏覽研究表明它絕對有效，他們錯誤地低估了自己的結果。《精神病學時報》也同意我的觀點：「另一項被報告為陰性的研究的結果實際上顯示了統計學上顯著的陽性結果，褪黑素使睡眠潛伏期平均縮短了7.2分鐘。」
專家共識通常遵循薈萃分析：褪黑素有效。梅奧診所和約翰·霍普金斯大學的謹慎認可，不如科學醫學博客上不完全負面的評論給我留下的印象深刻，我通常指望該博客對任何膳食補充劑進行抨擊。
共識強調褪黑素是一種非常微弱的催眠葯。Buscemi薈萃分析將其作為他們宣布陰性結果的原因，儘管有統計學上顯著的效果——該補充劑只使人們入睡速度加快了大約十分鐘。「十分鐘」聽起來相當可悲，但我們需要結合實際情況來考慮。即使是最強的安眠藥，如安必恩，在研究中也只顯示能讓你入睡速度加快十分鐘或二十分鐘；這篇《紐約時報》的文章說，「總的來說，[像安必恩、盧內斯塔和索納塔這樣的較新安眠藥]與假藥相比，平均入睡時間縮短了12.8分鐘，總睡眠時間增加了11.4分鐘。」我不知道褪黑素和安必恩之間是否有任何統計學原理的比較，但差異幾乎(雙關語並非有意)不是天壤之別。
與其說「褪黑素是垃圾」，我倒認為所有安眠藥都有可衡量的效果，但這些效果遠低於它們的主觀效果。相關文章推測了可能的原因之一：人們在入睡時意識較低，很多人對他們是否失眠的看法更多的是焦慮(有時甚至是夢境)而非現實。這有可能，但我也從抗抑鬱葯的研究中想到這一點，這些研究發現客觀效果同樣微弱，儘管患者(和醫生)發誓它們有效，並說它們改變了他們的生活。如果我必須猜測，我會說這些研究包括了患病和不太患病的人的尷尬組合，並混淆了反應者和非反應者。這也許是特別辯護。我不知道。但如果你認為任何安眠藥都有效，褪黑素的效果未必比它差多少。
睡眠潛伏期統計數據很難相互比較，因為它們非常依賴於研究人群。如果你的受試者需要一個小時才能入睡，也許褪黑素可以縮短三十四分鐘。但如果你的受試者需要二十分鐘才能入睡，那麼任何安眠藥都永遠無法縮短三十四分鐘，即使是神奇的安眠藥也可能難以達到十五分鐘。我無法直接比較說褪黑素能縮短十分鐘的人、說褪黑素能縮短三十四分鐘的人和說安必恩能縮短十二分鐘的人，但我完全沒有原則的猜測是，褪黑素的效果大約是安必恩的三分之一。它的副作用也少一百倍左右，因此它在睡眠醫學中肯定有一席之地。
示意圖(shutterstock)
2.褪黑素的正確劑量是多少？
0.3毫克。
「但我在當地藥店買的都是10毫克的藥片！當我問他們是否有更低的劑量時，他們在他們的儲藏室里翻找，最終找到了3毫克的藥片！而你說正確的劑量是三分之一毫克？！」
是的。大多數現有的褪黑素片劑都是正確劑量的十到三十倍左右。
許多早期研究都是針對老年人進行的，他們產生的內源性褪黑素比年輕人少，因此被認為對該藥物特別敏感。多項證據確定0.3毫克是該人群的最佳劑量。服用0.3毫克左右劑量的老年人比服用3毫克或更高劑量的人睡得更好，副作用也更少(Zhdanova等人，2001年)。劑量反應關係的薈萃分析也同意這一觀點，發現0.3毫克左右出現平台效應，此後的劑量沒有更高的療效，但副作用更嚴重(Brzezinski等人，2005年)。0.3毫克左右的劑量引起的血液褪黑素峰值在幅度和持續時間上與健康年輕人正常睡眠時出現的峰值最相似(Vural等人，2014年)。
其他研究是針對盲人進行的，他們對褪黑素特別敏感，因為他們缺乏光線提示來調整他們的晝夜節律。這是一個稍微不同的適應症，因為它更多地被用作時間生物學藥物而非安眠藥，但結果非常相似：較低的劑量比更高的劑量效果更好。例如，在Lewy等人2002年的研究中，每晚0.5毫克的劑量使盲人受試者在夜間正常睡眠；20毫克的劑量則沒有。他們合理地得出結論，20毫克的劑量太高，以至於整天都留在他們的體內，違背了激素的目的是發出夜間信號的初衷。針對盲人的其他研究普遍證實，0.3至0.5毫克左右的劑量是最佳的。
針對視力正常的年輕人的研究令人失望地少之又少。其中一項研究，Attenburrow等人1996年發現1毫克有效，但0.3毫克無效，這表明這些人可能需要稍高的劑量，但這項研究有點例外。另一項Zhdanova針對25歲年輕人的研究發現兩者效果相同。Pires等人針對22-24歲年輕人的研究發現0.3毫克的效果優於1.0毫克。我不太感興趣於評判0.3毫克與1.0毫克的爭論，而是指出這兩個數字都遠低於藥店出售的褪黑素片劑中的3-10毫克劑量。
3.什麼是晝夜節律紊亂？我該如何使用褪黑素治療它們？
晝夜節律紊亂是指你的晝夜節律與正常的夜間睡眠和早晨醒來的周期不匹配。
最常見的晝夜節律紊亂是「青春期」。青少年的褪黑素周期自然延遲，因此他們要到午夜或更晚才想睡覺，要到八點或更晚才想醒來。這與學校的開學時間明顯不符，導致青少年要麼睡眠不足，要麼在他們的身體不想睡覺且無法正常利用睡眠的時間睡覺。這就是為什麼每一位聲譽良好的睡眠科學家和相關科學機構都在不斷告訴公立學校系統推遲開學時間的原因。
當這種晚睡時間表持續到成年或變得過於痛苦時，我們稱之為睡眠相位延遲綜合征(DSPD)。患有DSPD的人要到很晚才會感到疲倦，如果有機會，他們自然會睡得很晚。這種輕微的版本是「夜貓子」或「不愛早起的人」。嚴重的版本看起來就像失眠：你晚上11點上床睡覺，輾轉反側到凌晨2點，當你的鬧鐘在7點響起時醒來，並抱怨你「睡不著」。但是，如果你能在凌晨2點持續入睡，無論你何時醒來，並且如果你在凌晨2點上床睡覺，你的頭一碰到枕頭就能立即入睡，那麼這不是失眠，而是DSPD。
這種模式的相反情況是睡眠相位前移綜合征(ASPD)。這在老年人中最為常見，我記得我的祖父就有這種情況。他會在下午6點左右感到疲倦，7點上床睡覺，凌晨1點或2點醒來，並開始他感覺清新而警覺的一天。但是，這種輕微的版本是即使鬧鐘在8點響起，他們本可以多睡兩個小時，但他們每天早上5點醒來的人。如果他們晚上8點或9點上床睡覺，這些人可能會過得很好，但工作和社交生活的需求讓他們覺得他們「應該」像其他人一樣熬夜。因此，他們晚上11點上床睡覺，5點醒來，並抱怨「終末性失眠」。
最後，還有非24小時睡眠覺醒節律障礙，在這種情況下，你的生物鐘最終深深地、不可動搖地確信地球上的一天是25小時(或其他時間)，並決定這是它想要堅持的立場。因此，如果你在一個晚上自然睡11點到7點，那麼你將在下一個晚上自然睡12點到8點，後一天晚上睡1點到9點，依此類推，直到你完成一個完整的24小時周期，或者(更有可能)你變得非常疲倦和困惑，以至於你熬夜超過24小時並打破周期。這在盲人中最為常見，他們沒有視覺提示來提醒自己24小時的一天，但它也發生在少數視力正常的人身上；Eliezer Yudkowsky寫過他與這種情況作鬥爭的經歷。
褪黑素可以有效地治療這些疾病，但你必須正確使用它。
一般的啟發式方法是，褪黑素會將你的睡眠時間拖向你服用褪黑素的時間。
因此，如果你想更早入睡(和醒來)，你需要在一天的早些時候服用褪黑素。多早？Van Geijlswijk等人總結了研究，認為它在「傳統上確定的[昏暗光線褪黑素起始](晝夜節律時間9)之前5小時」最為有效。如果你不知道自己的褪黑素周期，最好的辦法是在你醒來後9小時服用它(大概是在你入睡前7小時)。
如果你想更晚入睡(和醒來)怎麼辦？我們對褪黑素周期的理解強烈表明，在醒來後立即服用褪黑素會起作用，但據我所知，這從未經過正式研究。我能找到的最好的是研究人員說他們認為會發生這種情況，並且對為什麼沒有其他研究人員對此進行研究感到困惑。
那麼非24小時睡眠覺醒節律障礙呢？我認為這裡的治療目標是通過在同一時間服用褪黑素來每天推進你的相位，這樣你的睡眠時間表就更多地依賴於你自己的補充褪黑素，而不是你(混亂的)自然褪黑素。我看到關於如何做到這一點的相互矛盾的建議，有些人說要將褪黑素用作催眠葯(即在你上床睡覺之前)，有些人說要按照典型的相位提前時間表使用它(即在你醒來後9小時和在你睡覺前7小時，大概是下午5點左右)。我認為這可能很複雜，一位了解你個人節律的合格睡眠醫生可能會告訴你哪個時間表最適合你。Eliezer說後一種方案對他產生了非常顯著的效果(在這裡搜索「最後但並非最不重要」)。我有興趣聽取給他這一建議的MetaMed研究人員的意見，了解他們如何知道他需要相位提前時間表。
以這種方式使用褪黑素會引起嗜睡(例如在下午5點)嗎？我認為可能會，但與那一小時的非睡眠誘導性相比，可能量非常小，以至於無法察覺。
褪黑素並不是推進或延遲睡眠相位的唯一方法。以下是研究發現和理論預測的便捷備忘單：治療睡眠相位延遲綜合征(即你上床睡覺太晚，醒來太晚，你想讓它更早)
在你醒來後9小時和睡覺前7小時服用褪黑素，例如下午5點
日落後阻擋藍光(例如使用藍光阻擋眼鏡或f.lux)
在清晨讓自己暴露在明亮的藍光下(如果可能，陽光；如果不能，黎明模擬器或光療箱)
進行清晨鍛煉
清晨服用β受體阻滯劑(通常不建議，但如果你正在服用β受體阻滯劑，請在早晨服用)
治療睡眠相位前移綜合征(即你上床睡覺太早，醒來太早，你想讓它更晚)
在你醒來後立即服用褪黑素
在清晨阻擋藍光(例如使用藍光阻擋眼鏡或f.lux)
在晚上讓自己暴露在明亮的藍光下(如果可能，陽光；如果不能，光療箱)
進行深夜鍛煉
晚上服用β受體阻滯劑(通常不建議，但如果你正在服用β受體阻滯劑，請在晚上服用)
這些並不能「永久治癒」這種情況；你必須每天都這樣做，否則你的晝夜節律會恢復到其自然模式。
這些適應症的正確劑量是多少？在這裡，爭議比催眠劑量大得多。Van Geijlswijk描述的九項研究中，有七項研究的劑量為5毫克，這表明這可能是此目的標準劑量。但唯一直接比較不同劑量的研究(Mundey等人，2005年)發現0.3毫克和3.0毫克劑量之間沒有差異。關於時差的Cochrane綜述，我們將會看到這是相同的過程，同樣發現0.5毫克和5.0毫克之間沒有差異。
Van Geijlswijk提出了一個重要的觀點，即如果你在睡前7小時服用0.3毫克，那麼在睡前你的體內就不會殘留任何褪黑素，因此不清楚這如何起作用。但是——好吧，這非常不清楚這如何起作用。特別是，我認為對於在一天早些時候服用褪黑素如何將你的晝夜節律推遲7小時，沒有一個很好的、被充分理解的生理學解釋。
因此，我認為證據表明0.3毫克在這裡也是一個很好的劑量，但如果你想嘗試服用更多劑量，我也不會責怪你。
4.我該如何使用褪黑素治療時差？
大多數研究說要在(你新時區的)睡前服用0.3毫克的劑量。
這對我來說沒有多大意義。似乎你應該能夠將時差建模為晝夜節律紊亂。也就是說，如果你移動到一個早5小時的時區，你與一個晝夜節律比世界其他地方晚5小時的青少年處於完全相同的位置。這表明你應該使用DSPD方案，即在你醒來後9小時/在你DLMO前5小時/在你睡覺前7小時服用褪黑素。
我的猜測是，對於大多數人來說，他們的新時區睡前時間比他們舊的睡前時間早幾個小時，所以你獲得了大部分效果，加上催眠效果。但我不太確定。也許更早服用會更好。但鑒於新的光照時間表已經在為你服務，我認為大多數人發現睡前服用它已經足夠好了。
5.我嘗試使用褪黑素助眠，但它只會給我帶來奇怪的夢，並讓我很早醒來。
這也是我的經歷。當我使用褪黑素時，我發現第二天早上我會突然精力充沛地醒來。雖然我通常不得不勉強地把自己從床上拉起來，但褪黑素讓我醒來時精神煥發，面帶微笑，準備好迎接新的一天……
……總是凌晨4點。這就是為什麼儘管我對這種物質感興趣，但我自己再也不服用褪黑素了。
5、我們如何找到使褪黑素對我們有效的方法？
這個兄弟科學網站有一個未經引用的理論。已知褪黑素會抑制皮質醇的產生。皮質醇與腎上腺素呈負相關。因此，如果你天生皮質醇水平很低，褪黑素會使你的腎上腺素飆升過高，產生我和其他人經歷的「突然醒來」現象。我喜歡這些人思考的方式。他們理解個體差異，他們的模型在生物學上是合理的，而且有意義。但也可能是錯誤的；它有太多步驟，而且生物學中沒有任何事情如此優雅或明智。
我認為一個更簡潔的理論必須以某種方式涉及晝夜節律。即使是0.3毫克的褪黑素也會給你的身體提供在自然晝夜節律周期中可能擁有的絕對最大量的褪黑素。因此，假設我想在晚上11點上床睡覺，並服用0.3毫克褪黑素。現在我的身體在晚上11點有一個褪黑素峰值(通常與午夜時分，如凌晨3點相關)。如果它認為這意味著現在真的是凌晨3點，那麼它可能會決定在5小時後醒來，它認為那是早上8點，但實際上是凌晨4點。
我認為我的晝夜節律比大多數人弱得多——至少，我白天經常小睡，而且無論何時都能同樣容易入睡。如果這是真的，也許褪黑素對我來說就像一種超刺激。正常的醒來時感覺神清氣爽的傾向被誇大成一種突然不可抗拒的清醒。
我不知道這是否比腎上腺素理論更接近真相，但它至少符合我們對晝夜節律的了解。我打算今年在SSC調查中提出一些關於褪黑素反應的問題，所以現在就開始嘗試褪黑素，這樣你就可以提供有用的數據。
那些奇怪的夢呢？
來自HuffPo的一篇文章：斯坦福大學睡眠醫學教授拉斐爾·佩拉約博士說，他不認為褪黑素本身會導致生動的夢。「誰會服用褪黑素？有睡眠障礙的人。一旦你服用任何有助於睡眠的東西，一旦你開始睡得更多或更好，你就會有所謂的『REM反彈』，」他說。
這意味著你的身體會「趕上」被稱為快速眼動(REM)的睡眠階段，其特徵是高水平的腦電波活動。
佩拉約補充說，在睡眠實驗室的受控環境中服用褪黑素補充劑的正常受試者不會花更多時間做夢或處於REM睡眠狀態。這表明褪黑素沒有導致更多或更奇怪的夢的內在特性。
好吧，但我通常睡眠正常。我有時服用褪黑素是因為我喜歡嘗試精神藥物。而且我仍然會做一些非常奇怪的夢。一位Slate記者說他已經服用褪黑素九年了，仍然會做瘋狂的夢。
我們知道REM睡眠在清晨睡眠結束時最為常見。我們知道睡眠結構的一些部分直接對褪黑素有反應。關於褪黑素究竟對REM睡眠有什麼作用，有很多爭論，但考慮到所有關於夢境改變的報告，我認為你可以提出一個案例，即它在促進或增強REM睡眠的睡眠結構中起著一定的作用。
6.這與任何其他精神疾病有關嗎？
可能有關，但這一切都還只是推測。
季節性情感障礙是最明顯的嫌疑。我們知道季節性情緒變化與溫度無關；它們似乎完全基於冬季白天較短(相對於夏季白天較長)。
有一些證據表明有兩種不同的冬季抑鬱症。其中一種是，晚起的日出將人們訓練成晚起的晝夜節律，他們最終會出現相位延遲。另一種是，早起的日落將人們訓練成早起的晝夜節律，他們最終會出現相位提前。季節性情感障礙可能也涉及兩者的某種組合，其中晝夜節律不知道它在做什麼。無論哪種情況，這都會使睡眠與晝夜節律不一致，從而降低睡眠的作用，從而導致情緒問題。
日出時間如何影響普通人，他們很少在日出時醒來，通常在黑暗的房間里睡覺？我認為即使你睡著了，你的大腦也會下意識地「注意到」黎明的時間。有一些奇怪的通路從眼睛通向控制晝夜節律的核，這些通路似乎獨立於任何其他類型的視覺；即使只有一點點外面的光線能夠泄漏到你的房間里，這些通路也可能在監視日出。我還基於黎明模擬器即使你睡著了也能起作用的說法。我不知道如果人們睡在一個完全封閉的地方(例如地下)，他們是否會患上季節性情感障礙，在那裡他們不可能監測日出時間。
明亮的光線是治療季節性情感障礙的標準方法，原因與它是治療任何其他晝夜節律相位延遲的標準方法相同，但褪黑素不應該也起作用嗎？是的，並且有一些初步研究(論文，文章)表明它確實如此。你必須小心一點，因為有些人是相位延遲，有些人是相位提前，如果你錯誤地使用褪黑素，情況會變得更糟。但是，對於標準的相位延遲型季節性情感障礙，正常的相位提前褪黑素方案似乎與明亮的光線作為附加治療方法相得益彰。
這個模型也解釋了否則令人困惑的某些季節性情感障礙患者在夏季抑鬱的傾向。問題不是光量，而是晝夜節律紊亂——夏季也可以做到這一點。
我還非常懷疑抑鬱症有很強的晝夜節律成分，基於一些證據。
首先，抑鬱症最經典的癥狀之一是在清晨很早醒來，無法再次入睡。這對於抑鬱症患者來說是令人困惑的，他們通常認為自己非常疲倦，需要睡得更多，但這種情況確實會發生。這符合晝夜節律問題的特徵。
其次，阿戈美拉汀，一種褪黑素類似物，是一種有效(ish)的抗抑鬱葯。
第三，由於某種原因，熬夜超過24小時是一種非常有效的抑鬱症治療方法(儘管是暫時的；你睡著後會恢復正常)。這似乎有點像告訴你的晝夜節律「你不能解僱我，我辭職」，並且有一些複雜的睡眠剝奪/晝夜節律轉移方案試圖將其轉化為更持久的治癒方法。我對此一無所知，但它看起來很有趣。
第四，我們檢查了，抑鬱症患者確實有奇怪的晝夜節律。
最後，雙相情感障礙有很強的晝夜節律成分。沒有很多生活方式的改變能夠真正有效地預防雙相情感障礙的情緒發作，但其中一個重要的方法是保持穩定的上床睡覺和醒來的時間。社交節律療法，一種罕見的對雙相情感障礙有效的心理療法，圍繞著訓練雙相情感障礙患者控制他們的晝夜節律。
關於晝夜節律如此重要的理論要麼圍繞著親晝夜節律睡眠的觀點——當睡眠與晝夜節律周期匹配時，睡眠更具恢復性和有效性——要麼圍繞著多個晝夜節律的觀點，當所有晝夜節律同步時，身體功能更好。
來源：煎蛋網