餓肚子，壽命更長？還能重塑免疫
現在的年輕人減肥，那真是自帶「修行」屬性。不吃晚飯、不喝奶茶、不碰炸雞，每天靠清湯寡水續命。一邊嚼著菜葉子，一邊在社交平台上打卡「熱量赤字」。在他們眼裡，只要忍得住餓，變瘦就只是時間問題。這畫面怎麼看，都像是一群自願投身「清苦門派」的現代苦行僧。
但這場「忍餓修行」可不只是為了體重秤上的那幾個好看的數字，已有越來越多的研究發現，飢餓感本身竟藏著一套「身體自修」機制。除了幫助瘦身塑形，還能調節免疫、延緩衰老，堪稱養生界的隱藏高手。
近期，曼徹斯特大學的研究團隊就在Science Immunology上發表了一項研究[1]，揭示了「餓一餓」背後的一大驚人秘密：大腦對飢餓的感知，竟然可以直接影響外周免疫細胞的動態調節，而這個過程和身體是否真的缺能量無關——也就是說，光是「覺得餓」，就足以讓免疫系統跟著發生變化。
「餓」是有腦子的：
大腦「吩咐」免疫系統「節衣縮食」
通常我們認為，飢餓或進食狀態下，營養物質（比如葡萄糖、氨基酸）的變化會通過調節器官的代謝活動，進而間接影響免疫系統的運作。但這項研究卻帶來了一個顛覆性的發現：大腦對飢餓和飽腹的感知足以調節外周免疫細胞的動態，而不依賴於實際的能量狀態。
這一發現源於科學家們對一個現象的長期好奇：當人或小鼠禁食超過一定時間（比如20小時），血液中一種叫Ly6CHi的單核細胞會明顯減少。這類細胞被稱為免疫系統的「急先鋒」，在感染或組織損傷時，它們能第一時間趕到現場，清除病原體和受損組織。然而，在一些慢性炎症性疾病中，比如動脈粥樣硬化、代謝綜合征，甚至某些癌症中，它們卻容易「出力過猛」，造成組織損傷，反而推波助瀾病情惡化。
那問題來了——這些細胞數量的下降，是因為體內「糧草」不足、免疫系統被迫「節衣縮食」？還是說，大腦先一步「察覺到飢餓」，主動發出某種信號來抑制免疫反應？研究者們決定直搗「中樞」。
這意味著，即便營養並未短缺，光靠大腦「覺得餓」，免疫系統就開始做出反應了。
彷彿身體「以為自己吃飽了」，就放鬆警惕，讓Ly6CHi這些「激進」免疫細胞重新上線。
不難看出，飢餓感的「幕後推手」——AgRP神經元，確實具備調控免疫系統的「充分性」。只要它們一被激活，免疫系統立刻做出反應，外周血液中的Ly6CHi單核細胞數量就會迅速下降。但光知道「激活有用」還不夠，研究者們更關心的是，若把這些神經元完全「關閉」，免疫細胞的反應會不會受到影響？
這一現象無疑強調了AgRP神經元在應對飢餓時的重要性——它們是飢餓信號的關鍵傳遞者，缺少了它們，連最基本的飢餓反應都受到了影響。
這就表明，AgRP神經元的正常活動對免疫細胞數量的調控是必不可少的。換言之，雖然飢餓感確實能夠驅動免疫細胞的減少，但這種效應並不是單純由能量短缺引起的，而是大腦中特定神經元的「指揮」在發揮作用。
那麼，深居顱內的AgRP神經元究竟是如何「遠程操控」免疫系統的呢？研究團隊順藤摸瓜，發現了幾條神秘的「通信線路」。
原來，AgRP神經元並非僅僅在大腦內活動，它們通過交感神經系統調節肝臟中的mTOR通路。mTOR通路在細胞生長、代謝和免疫調節中扮演著關鍵角色。AgRP神經元一旦活躍，它們會抑制mTOR信號的傳遞，導致肝臟分泌的趨化因子CCL2減少。CCL2是一個招募免疫細胞，特別是Ly6CHi單核細胞的重要信號分子。當CCL2減少時，這些免疫細胞的數量隨之下降，免疫反應也隨之受到調節。
不過，AgRP神經元不僅通過交感神經系統影響肝臟，它們還能夠促進腎上腺皮質激素的釋放。這些激素通過激活糖皮質激素受體（GR），幫助放大免疫反應，尤其是在單核細胞數量的變化上。
總的來說，這項研究提示，飢餓，遠不只是胃裡空空如也的感覺。它其實是大腦精心策劃的一場「全身總動員」。在這場複雜的生理調控中，AgRP神經元扮演著多面手的角色。一方面，它們驅動我們尋找食物、補充能量，是生存本能的「發動機」；另一方面，它們又能繞過「是否真的缺能量」這一前提，獨立地調整免疫系統的運作節奏。
這一發現也為理解代謝狀態如何影響免疫功能提供了新的視角，可能對治療肥胖、炎症性疾病和惡病質等代謝相關疾病具有重要意義。
飢餓感本身就是
延壽的「唐僧肉」
每當提起禁食、熱量限制這類飲食相關話題時，人們往往都會聯想到另一個廣為關注的終極命題——延長壽命。畢竟，從古至今，「長生不老」一直是無數人夢寐以求的願望。
以往的研究中，科學家們普遍將目光投向了食物攝入量本身，探討「吃七八分飽」與「延年益壽」之間的關係。然而，他們卻忽略了一個看似微不足道、但可能同樣關鍵的因素——飢餓感本身。
直到一項發表在頂刊Science的重磅研究[2]打破了這個固有思維，給出了令人意外的新發現：飢餓感本身足以延長壽命，而非食物攝入量影響了衰老。
長期以來，「飢餓感」一直被視為進化保留下來的本能驅動，幫助動物在食物稀缺時尋找營養。但這項研究進一步提出了一個非常深遠的問題：「飢餓」這種主觀狀態本身，是否會獨立地影響生命進程（比如衰老和壽命）？
在這場關於延長壽命的探索中，支鏈氨基酸（BCAAs）成了一個特別「惹眼」的角色。為什麼這麼說呢？因為以往的研究表明，減少BCAAs的攝入不僅能延長壽命，還能增強動物對蛋白質的攝食慾望。基於這個發現，研究人員決定深入探討BCAAs如何影響營養感知與壽命調節。為了確保實驗結果的精準，他們設計了一種特殊的飲食系統，只改變BCAAs的濃度，而其他的營養成分（如其他氨基酸）則保持不變。
由此可見，少吃BCAAs不僅沒有讓果蠅營養不良，反而延長了它們的壽命，這讓研究人員不得不重新審視「攝入量」與「壽命」之間的關係，或許答案並不在於吃得多或少。
接下來，研究人員提出了一個有趣的假設：減少BCAAs是否激發了果蠅的「飢餓感」？
這再次印證了一個重要觀點：飢餓感本身確實有助於延長壽命。
那麼，餓肚子如何「逆天改命」？這一切的背後，實際上與基因的變化密切相關。
當果蠅攝入低濃度BCAAs飲食時，大腦中的組蛋白H3數量銳減，其關鍵修飾位點H3K9的乙醯化水平顯著降低。與此同時，一種名為H3.3的組蛋白變體大量登場。這種「組蛋白換崗」如同一場基因表達的動態調音——H3.3的靈活特性使染色質結構更鬆弛，大量與進食動機相關的基因被激活，果蠅因此瘋狂覓食。
然而，當研究人員阻斷組蛋白去乙醯化酶（HDAC）或敲除H3.3的伴侶蛋白Hira後，果蠅的暴食行為戛然而止，但壽命仍顯著延長。這證明飢餓感通過兩套機制調控生命：一套通過H3.3驅動短期暴食，另一套通過表觀遺傳重編程延緩衰老。
換句話來說，飢餓感先通過急性刺激（如H3.3介導的暴食）維持生存，再通過慢性適應（如表觀遺傳重編程）降低代謝壓力，最終延長壽命。這也解釋了為何間歇性禁食、蛋白質限制等飲食策略能在多種生物中奏效——它們本質上都在「訓練」機體適應飢餓，激活深藏的抗衰老程序。
總的來說，這項研究提示延長壽命的關鍵不在於吃得多或少，而可能是大腦「感到餓」的狀態本身。
看來，飢餓感，這個被進化刻入基因的本能，正被科學重新解碼。它不僅是求生的號角，更是免疫調節師和壽命管家（不過，餓是真的很難熬啊，餓的時候感覺能吞下一頭牛）。
仍需指出的是，研究[1]主要基於小鼠模型，研究[2]主要基於果蠅模型，其結果在人類中的適用性需要進一步驗證。
來源：梅斯醫學MedSci